2025年7月10日，哈佛大學(xué)的Ruth A. Franklin 團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際期刊Science（IF=56.9）在線發(fā)表題為：Macrophage-derived oncostatin M repairs the lung epithelial barrier during inflammatory damage的論文。該研究小組發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞來源的抑癌素M （oncostatin M：OSM）在小鼠感染和損傷期間抵消了I型干擾素（(type I interferon：IFN-I）的病理作用。在基線時(shí)，OSM缺陷小鼠表現(xiàn)出肺泡II型（ATII）上皮細(xì)胞狀態(tài)的改變。在應(yīng)對(duì)流感或病毒模擬挑戰(zhàn)時(shí)，缺乏OSM的小鼠表現(xiàn)出更高的IFN-I反應(yīng)和更高的死亡率。肺給予OSM，能誘導(dǎo)ATII增殖，足以保護(hù)缺陷小鼠免于發(fā)病?？共《久庖吲c組織修復(fù)程序一起發(fā)揮作用，以恢復(fù)感染后的肺上皮屏障。這些發(fā)現(xiàn)表明，OSM是維持肺上皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)并促進(jìn)其增殖以克服IFN-I介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng)的巨噬細(xì)胞來源生長(zhǎng)因子。

組織損傷是機(jī)體組織對(duì)抗感染不可避免的后果，既要反應(yīng)充分以限制病原體的擴(kuò)散，還需要避免過度反應(yīng)以啟動(dòng)修復(fù)程序。黏膜組織，如呼吸道，暴露于外部環(huán)境中，必須依賴強(qiáng)有力的炎癥反應(yīng)來對(duì)抗感染。然而，炎癥也會(huì)導(dǎo)致組織損傷，損害上皮屏障的完整性和功能。IFN-I作為關(guān)鍵的抗病毒因子，可能通過促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、誘導(dǎo)上皮細(xì)胞死亡和抑制上皮細(xì)胞增殖，加劇肺部病理?yè)p傷。盡管病毒介導(dǎo)的細(xì)胞死亡和IFN-I對(duì)增殖的抑制作用并存，但在呼吸道病毒感染后，上皮屏障仍能迅速恢復(fù)，這表明存在抵消IFN-I影響以維持肺功能的內(nèi)在機(jī)制。

巨噬細(xì)胞，作為病原防御、組織修復(fù)和穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的先天免疫細(xì)胞，可能在其中提供關(guān)鍵性信號(hào)，以限制抗病毒反應(yīng)的有害效應(yīng)并促進(jìn)受損肺部的上皮修復(fù)。肺泡巨噬細(xì)胞駐留于肺泡腔內(nèi)，與肺泡Ⅰ型（ATI）和Ⅱ型（ATII）上皮細(xì)胞相互作用。其中，ATI負(fù)責(zé)氣體交換，ATII不僅分泌表面活性物質(zhì)，還可作為兩種上皮細(xì)胞的前體。其中肺泡巨噬細(xì)胞來源的抑癌素M（macrophage-derived oncostatin M： OSM）在炎癥性腸病、肺纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和癌癥等慢性炎癥疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。然而，OSM在穩(wěn)態(tài)及急性炎癥中的功能仍待深入研究。

研究人員使用了一個(gè)經(jīng)典的甲型流感病毒 (influenza A virus, IAV) 亞致死感染模型來模擬人類的流感。感染后，小鼠肺泡灌洗液 (bronchoalveolar lavage fluid, BALF) 中的OSM蛋白水平顯著上升，并在感染后第5天達(dá)到峰值，之后隨著病毒的清除而逐漸回落。與此同時(shí)，肺組織中編碼OSM的基因 (Osm) 的表達(dá)水平也呈現(xiàn)出一致的變化趨勢(shì)，同樣在第5天達(dá)到頂。這表明，OSM參與了這一抗病毒反應(yīng)過程。當(dāng)使用OSM的基因敲除小鼠 (Osm-/-)感染造模后，在感染后的10到12天內(nèi)，OSM基因敲除小鼠無一例外地全部死亡。

研究人員通過對(duì)正常和Osm-/-小鼠在感染前（0天）和感染早期（2天）的肺部細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序。分析顯示，在正常小鼠體內(nèi)，Osm基因的表達(dá)主要集中在髓系細(xì)胞 (myeloid cells)中，特別是肺泡巨噬細(xì)胞 (alveolar macrophages, AMs)、單核細(xì)胞 (monocytes) 和中性粒細(xì)胞 (neutrophils)。它們是OSM的主要“源頭工廠"。與此同時(shí)，OSM的受體 (Osmr) 基因則主要在非免疫細(xì)胞上表達(dá)，比如肺上皮細(xì)胞 (epithelial cells)、成纖維細(xì)胞 (fibroblasts) 和內(nèi)皮細(xì)胞 (endothelial cells)。這些是OSM信號(hào)的“效應(yīng)終端"。進(jìn)一步研究肺部修復(fù)的核心細(xì)胞——肺泡II型上皮細(xì)胞 (alveolar type II, ATII)。ATII細(xì)胞可以被細(xì)分為三個(gè)不同的亞群：

1. OSM依賴性ATII細(xì)胞 (OSM-dependent ATIIs)：這個(gè)亞群在正常小鼠中占主導(dǎo)地位，可以被認(rèn)為是“健康工作狀態(tài)"的ATII細(xì)胞。

2. OSM非依賴性ATII細(xì)胞 (OSM-independent ATIIs)：這個(gè)亞群在缺少OSM的小鼠中比例更高，但其具體的生物學(xué)功能尚不明確。

3. 高干擾素應(yīng)答ATII細(xì)胞 (ISGhi ATIIs)：這個(gè)亞群的細(xì)胞高表達(dá)大量干擾素誘導(dǎo)基因 (interferon-stimulated genes, ISGs)，表明它們正處于強(qiáng)烈的抗病毒應(yīng)激狀態(tài)。

在健康狀態(tài)下，相比于正常小鼠，Osm-/-小鼠的ATII細(xì)胞中，“健康"的OSM依賴性亞群比例顯著偏低。而在病毒感染2天后，Osm-/-小鼠的ATII細(xì)胞中，高干擾素應(yīng)答亞群的比例急劇增高，遠(yuǎn)超正常小鼠。這些數(shù)據(jù)揭示了一個(gè)至關(guān)重要的信息：OSM在平時(shí)就扮演著“維護(hù)工"的角色，負(fù)責(zé)維持ATII細(xì)胞的正常轉(zhuǎn)錄狀態(tài)和功能。一旦缺少OSM，ATII細(xì)胞在病毒來襲時(shí)，會(huì)更容易陷入一種過度的、由IFN-I驅(qū)動(dòng)的應(yīng)激狀態(tài)。

OSM的基因敲除小鼠 (Osm-/-)的死因？是因?yàn)椴《緦?dǎo)致，還是自身免疫反應(yīng)過度？研究人員通過對(duì)整個(gè)肺組織進(jìn)行RNA測(cè)序和使用可以模擬病毒感染的核心信號(hào)，但它本身并不能復(fù)制的poly(I:C)模型。這些數(shù)據(jù)共同證明了：由于缺少OSM的保護(hù)，Osm-/-小鼠在病毒感染后，無法有效遏制I型干擾素的過度反應(yīng)。這場(chǎng)失控的“干擾素風(fēng)暴"反過來重創(chuàng)了肺組織，導(dǎo)致屏障崩潰，最終引發(fā)了致命的免疫病理?yè)p傷(immunopathology)。Osm-/-小鼠的脆弱性根源在于其對(duì)“病毒警報(bào)信號(hào)"的過度反應(yīng)，而非病毒的直接殺傷。

研究人員利用基因編輯技術(shù)，構(gòu)建了一種巨噬細(xì)胞特異性O(shè)SM敲除小鼠 (Fcgr1CreOsmfl/fl)。在這種小鼠模型中，Osm基因只在表達(dá)Fcgr1的巨噬細(xì)胞中被特異性地刪除。poly(I:C)攻擊實(shí)驗(yàn)證實(shí)了正是巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的OSM，在抑制過度的IFN-I反應(yīng)、保護(hù)肺上皮細(xì)胞、維持屏障完整性以及最終確保宿主存活中，扮演著核心作用。poly(I:C)攻擊Osm-/-小鼠模型，通過注射I型干擾素受體 (IFNAR1) 的阻抗體和肺部補(bǔ)充外源性的重組OSM蛋白 (rOSM)，補(bǔ)充OSM的并沒有降低肺部的IFN-I水平，但它卻顯著增加了肺部正在積極增殖的ATII細(xì)胞的數(shù)量和比例。這些“救援實(shí)驗(yàn)"的結(jié)果揭示了的機(jī)制：OSM并非通過抑制IFN-I的產(chǎn)生來起作用，而是直接作用于肺上皮細(xì)胞，賦予它們一種“抵抗力"，讓它們能夠在IFN-I風(fēng)暴中強(qiáng)行啟動(dòng)增殖和修復(fù)程序。

最后研究人員體外構(gòu)建小鼠肺泡類器官 (lung organoids)，先培養(yǎng)5天后用IFN-I（200 U/ml）、IL-1β、IL-6或OSM單獨(dú)或組合處理；第14天通過光學(xué)成像與計(jì)數(shù)評(píng)估類器官形成效率和平均面積。分析顯示IFN-I顯著抑制類器官形成率類器官生長(zhǎng)；IL-1β僅增強(qiáng)面積但無法抵消IFN-I；IL-6無明顯作用；而OSM不僅在無刺激時(shí)略增類器官形成率，更逆轉(zhuǎn)IFN-I介導(dǎo)的增殖抑制，恢復(fù)至未經(jīng)處理的水平。證明OSM本身具有強(qiáng)大的促增殖功能，能優(yōu)先于抗增殖信號(hào)執(zhí)行修復(fù)。

免疫反應(yīng)的矛盾：一方面，我們需要IFN-I來清除病毒，啟動(dòng)免疫反應(yīng)；另一方面，我們又要承受它帶來的“損傷"。那么，機(jī)體是如何巧妙地平衡這“抗病毒"與“防損傷"之間的關(guān)系呢？巨噬細(xì)胞來源的抑癌素M (OSM)，它并非簡(jiǎn)單地去壓制IFN-I，而是直接作用于肺部的“維修工"——ATII細(xì)胞。研究人員將OSM的這種功能稱為一種巧妙的“反向炎癥" (counter-inflammatory) 信號(hào)。它不直接撲滅“烈火"（炎癥），而是保護(hù)“建筑"（組織）免受火焰的傷害。這種策略體現(xiàn)了生命在漫長(zhǎng)進(jìn)化中形成的智慧：在無法避免戰(zhàn)斗損傷的情況下，有效的策略就是一邊戰(zhàn)斗，一邊修復(fù)。

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原始文獻(xiàn)：

Daisy A. Hoagland et al., Macrophage-derived oncostatin M repairs the lung epithelial barrier during inflammatory damage. Science389,169-175(2025). DOI:10.1126/science.adi8828